La modification des gènes de l'embryon humain peut avoir des conséquences inattendues pour la santé humaine et pour la société dans son ensemble. Ainsi, lorsqu'un scientifique chinois a utilisé cette méthode pour tenter de rendre les enfants plus résistants au VIH, beaucoup ont rapidement condamné cette décision comme étant prématurée et irresponsable. Nature a demandé aux chercheurs ce qui empêche cette procédure d'être considérée comme une pratique clinique acceptable.
Les tentatives de faire des changements héréditaires dans le génome humain ont été controversées. Voici ce que vous devez faire pour rendre cette technique sûre et acceptable.
Six mois après le mariage, Jeff Carroll et sa femme ont décidé de ne pas avoir d'enfants. Carroll, un ancien caporal de l'armée américaine de 25 ans, vient d'apprendre qu'il a une mutation qui cause la chorée de Huntington, une maladie génétique qui endommage le cerveau et le système nerveux et conduit invariablement à une mort prématurée. Il y a environ quatre ans, sa mère a été diagnostiquée avec la maladie, et maintenant il a appris que lui aussi tomberait presque certainement malade.
Confronté à 50% de chances de transmettre le même sort sinistre à leurs enfants, le couple a décidé que les enfants étaient hors de question. «Nous venons de clore le sujet», déclare Carroll.
Alors qu'il était encore dans l'armée, il a commencé à étudier la biologie dans l'espoir de mieux comprendre sa maladie. Il a appris qu'il existe une procédure telle que le diagnostic génétique préimplantatoire, ou DPI. Carroll et sa femme pourraient pratiquement exclure la possibilité de transmission de mutations par la fécondation in vitro (FIV) et le diagnostic d'embryons. Ils ont décidé de tenter leur chance et, en 2006, ils ont eu des jumeaux sans mutation de Huntington.
Carroll est maintenant chercheur à l'Université Western Washington de Bellingham, où il applique une autre technique qui pourrait aider les couples dans sa situation difficile: l'édition génomique CRISPR. Il a déjà utilisé cet outil puissant pour modifier l'expression du gène responsable de la maladie de Huntington dans les cellules de souris. Parce que la chorée de Huntington est causée par un seul gène et que ses conséquences sont si dévastatrices, c'est cette maladie qui est souvent citée comme un exemple de situation dans laquelle l'édition de gènes dans l'embryon humain - une procédure qui peut provoquer des changements hérités par les générations futures, et donc controversée - peut vraiment être justifié. Mais la perspective d'utiliser CRISPR pour modifier ce gène dans des embryons humains inquiète toujours Carroll. «C'est une étape importante», dit-il. - Je comprends,que les gens veulent l'adopter dès que possible - moi y compris. Mais dans cette affaire, toutes les ambitions doivent être abandonnées. La procédure peut avoir des conséquences imprévues pour la santé humaine et pour l'ensemble de la société. Il faudra des décennies de recherche avant que la technologie ne soit sûre, a-t-il déclaré.
L'opinion publique sur la modification des gènes pour prévenir la maladie est généralement positive. Mais la réticence de Carroll est partagée par de nombreux scientifiques. Lorsque la nouvelle a été annoncée l'année dernière qu'un biophysicien chinois utilisait l'édition du génome pour essayer de rendre les enfants plus résistants au VIH, de nombreux scientifiques ont rapidement condamné cette décision comme étant prématurée et irresponsable.
Depuis lors, plusieurs chercheurs et sociétés scientifiques ont appelé à un moratoire sur l'édition du génome humain hérité. Mais un tel moratoire soulève une question importante, déclare l'embryologiste Tony Perry de l'Université de Bath, au Royaume-Uni. «Quand peut-il être enlevé?» Dit-il. - Quelles conditions faut-il remplir pour cela?
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La nature a demandé aux chercheurs et aux autres parties prenantes ce qui empêche l'édition de gènes génétiques d'être considérée comme une méthode clinique acceptable. Certains problèmes scientifiques peuvent probablement être surmontés, mais il peut être nécessaire de changer la pratique des essais cliniques et de trouver un consensus plus large sur la technologie pour une méthode à certifier.
Dépasser la cible: combien d '«erreurs» pouvez-vous faire?
L'édition du génome est techniquement difficile, mais ce qui a le plus attiré l'attention est le potentiel de changements génétiques indésirables, explique Martin Pera, chercheur sur les cellules souches au laboratoire de Jackson's Bar Harbor, dans le Maine. Pourtant, ajoute-t-il, c'est le problème qui sera probablement le plus facile à résoudre.
La méthode d'édition de gène la plus populaire est le système CRISPR-Cas9. Le mécanisme lui-même est emprunté à certaines bactéries, qui l'utilisent pour se défendre contre les virus en coupant l'ADN avec l'enzyme Cas9. Un scientifique peut utiliser un morceau d'ARN pour diriger Cas9 vers une région spécifique du génome. Cependant, il s'avère que Cas9 et des enzymes similaires coupent l'ADN à d'autres endroits, en particulier lorsqu'il y a des séquences d'ADN dans le génome qui sont similaires à la cible souhaitée. Ces incisions «latérales» peuvent entraîner des problèmes de santé, comme la modification d'un gène qui inhibe la croissance tumorale peut conduire au cancer.
Les chercheurs ont essayé de développer des alternatives à l'enzyme Cas9 qui pourraient être moins sujettes aux erreurs. Ils ont également développé des versions de Cas9 qui donnent un taux d'erreur inférieur.
Le taux d'erreur varie en fonction de la région du génome ciblée par l'enzyme. De nombreuses enzymes d'édition de gènes n'ont été étudiées que chez des souris ou des cellules humaines cultivées, pas dans des embryons humains. Le taux d'erreur peut être différent dans les cellules de souris et humaines, ainsi que dans les cellules matures et embryonnaires.
Le nombre d'erreurs ne doit pas nécessairement être égal à zéro. Une petite quantité de changements d'ADN se produit naturellement chaque fois qu'une cellule se divise. Certains disent que certains changements de fond peuvent être acceptables, surtout si la méthode est utilisée pour prévenir ou traiter une maladie grave.
Certains chercheurs pensent que le taux d'erreur CRISPR est déjà suffisamment bas, dit Perry. «Mais - et je pense que c'est un gros 'mais' - nous n'avons pas encore compris les détails de l'édition des œufs et des embryons humains», a-t-il déclaré.
Objectif, mais pas: à quel point l'édition génomique doit-elle être précise?
Un problème plus important que les effets secondaires peut être les modifications de l'ADN qui sont ciblées mais indésirables. Après que Cas9 ou une enzyme similaire coupe l'ADN, la cellule est laissée pour guérir la plaie. Mais les processus de réparation cellulaire sont imprévisibles.
Une forme de réparation ou de réparation de l'ADN est l'attachement d'extrémité non homologue, qui supprime certaines des lettres d'ADN à la coupure - un processus qui peut être utile si le but de l'édition est de désactiver l'expression d'un gène mutant.
Une autre forme de réparation, appelée réparation homologue, permet aux chercheurs de réécrire la séquence d'ADN en fournissant un échantillon qui est copié sur le site de la coupure. Il peut être utilisé pour corriger une condition telle que la fibrose kystique, qui est généralement causée par une délétion (perte d'une partie d'un chromosome) dans le gène CFTR.
Les deux processus sont difficiles à contrôler. Les délétions causées par la jonction d'extrémité non homologue peuvent varier en taille, formant différentes séquences d'ADN. La réparation homologue permet un meilleur contrôle du processus d'édition, mais elle se produit beaucoup moins fréquemment que les suppressions dans de nombreux types de cellules. Des études chez la souris pourraient rendre l'édition génomique CRISPR plus précise et plus efficace qu'elle ne l'est actuellement, déclare Andy Greenfield, généticien au Harwell Institute du UK Medical Research Council, près d'Oxford. Les souris élèvent une grande progéniture, et les chercheurs ont donc de nombreuses tentatives pour réussir l'édition et se débarrasser de toutes les erreurs. On ne peut pas en dire autant des embryons humains.
On ne sait pas encore quelle sera l'efficacité de la réparation homologue ciblée chez l'homme, ni même comment elle fonctionnera exactement. En 2017, un groupe de scientifiques a utilisé CRISPR-Cas9 dans des embryons humains pour corriger des variantes génétiques associées à l'insuffisance cardiaque. Les embryons n'ont pas été implantés, mais les résultats ont montré que les cellules modifiées étaient utilisées comme modèle pour la réparation de l'ADN avec le génome de la mère, plutôt que comme modèle d'ADN fourni par les chercheurs. Cela peut s'avérer être un moyen plus fiable de modifier l'ADN des embryons humains. Mais depuis lors, d'autres chercheurs ont rapporté qu'ils n'avaient pas été en mesure de reproduire ces résultats. «Nous ne comprenons pas encore pleinement comment la réparation de l'ADN se produit dans les embryons», déclare Jennifer Doudna, biologiste moléculaire à l'Université de Californie à Berkeley.«Nous devons faire beaucoup de travail avec d'autres types d'embryons afin de comprendre au moins les choses de base.»
Les chercheurs développent des moyens de résoudre les problèmes associés à la réparation de l'ADN. Deux articles publiés en juin discutent du système CRISPR, qui peut insérer de l'ADN dans le génome sans perturber les deux brins, contournant ainsi la dépendance aux mécanismes de réparation de l'ADN. Si les systèmes réussissent avec succès d'autres tests, ils peuvent permettre aux chercheurs de mieux contrôler le processus d'édition.
Une autre approche consiste à utiliser une technique appelée édition de base. Les éditeurs de base contiennent un Cas9 désactivé avec une enzyme qui peut convertir une lettre d'ADN en une autre. Le Cas9 désactivé dirige l'éditeur de base vers une section du génome, où il modifie chimiquement l'ADN directement sans le couper. Des recherches publiées en avril ont montré que certains de ces éditeurs de base peuvent également apporter des modifications involontaires, mais les travaux continuent d'améliorer leur précision.
«L'édition de base ne répond pas actuellement à nos critères», déclare Matthew Porteus, hématologue pédiatrique à l'Université de Stanford en Californie. "Mais tu peux imaginer que ça ira mieux avec le temps."
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Heidi Ledford
