Sergueï Medvedev: Quand j'étais enfant et jeune homme, je me souviens comment les journaux claquaient constamment: quelque chose est sur le point de se passer lorsque le génome humain est déchiffré, lorsque tous ces blocs et briques deviennent clairs … Et maintenant le génome humain a été déchiffré - et ensuite? Une science appelée "bioinformatique" apparaît. Ce que c'est? Le génome humain décodé est-il une sorte de constructeur, Lego, à partir duquel la vie humaine est créée? Notre invité est Mikhail Gelfand, bioinformatiste, responsable du programme de maîtrise Biotechnologie à Skoltech, directeur adjoint de l'Institut pour les problèmes de transmission de l'information de l'Académie des sciences de Russie.
Mikhail Gelfand: Je suis également professeur à la Faculté d'informatique de l'École supérieure d'économie et à la Faculté de bio-ingénierie et de bioinformatique de l'Université d'État de Moscou.
Si je comprends bien, il y a trois milliards de lettres dans le génome. Nous connaissons le code - que pouvons-nous faire avec ce code? C'est une sorte de livre de cuisine de la vie, pouvons-nous maintenant cuisiner un humain, un homoncule à partir d'un tube à essai?
- C'est le livre de cuisine de la vie dans le sens où la vie peut se reproduire selon les recettes contenues dans ce livre. Nous ne savons pas comment, nous sommes de mauvais cuisiniers en ce sens.
En général, cette métaphore du déchiffrement et de la lecture du génome n'est pas très réussie, car le déchiffrement suppose une compréhension, et jusqu'à présent on comprend assez mal. Nous avons appris à reproduire la molécule d'hérédité d'ADN qui était dans une cellule vivante puis dans un tube à essai dans un ordinateur, nous savons dans quel ordre ces lettres sont combinées dans cette molécule. Mais comprendre le sens est une chose légèrement différente.
La bioinformatique est apparue comme une science indépendante exactement au moment où la biologie a progressivement commencé à passer d'une science qui travaille avec des objets séparés à une science dans laquelle il y a beaucoup de données. À ce moment, il devient nécessaire de stocker, comprendre, analyser ces données et en faire quelque chose.
C'est à peu près quelles années?
- En 1977, nous avons développé des méthodes pour déterminer la séquence de l'ADN (je dis spécifiquement: non pas "décoder", mais "déterminer la séquence"). La bioinformatique a commencé à émerger, apparemment, au début des années 80. J'ai eu beaucoup de chance: quand j'ai obtenu mon diplôme universitaire en 1985, il y avait un domaine tellement merveilleux dans lequel il n'y avait pas besoin d'apprendre quoi que ce soit, ça partait de zéro, on pouvait juste le prendre et le faire. C'est très rare dans l'histoire.
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Utilise-t-il plus de méthodes mathématiques?
- Les méthodes y sont mathématiques dans le sens suivant: il faut penser. Il y a à certains endroits de beaux algorithmes, de belles statistiques, mais, en principe, les mathématiques y sont assez triviales, il n'y a pas de baguettes magiques mathématiques là-bas. Vous avez besoin d'une compétence pour garder à l'esprit beaucoup de choses et essayer de l'expliquer de différentes manières, et la deuxième compétence est de poser des questions simples. En ce sens, l'enseignement des mathématiques m'a été très utile, pas tant, peut-être, l'éducation, que la communication avec mon grand-père Izrail Moiseevich Gelfand, qui était mathématicien et travaillait beaucoup en biologie expérimentale.
Maintenant, le génome est enregistré, la séquence est déterminée - que pouvons-nous faire à partir de cela? J'ai entendu dire qu'il y avait une nouvelle technologie: nous pouvons prendre une chaîne de gènes et la réparer, en insérer une bonne à la place. Autrement dit, nous pouvons fonctionner avec ces lettres?
- CRISPR est une technique de génie génétique, l'une des technologies très avancées et très modernes qui permet de faire des manipulations très précises et spécifiques.
Les gens ont juste plus d'opportunités. En principe, les gens savaient comment insérer et supprimer des gènes auparavant, c'était juste plus difficile expérimentalement, aucune manipulation n'était techniquement possible. Maintenant, l'ensemble des outils s'est élargi. Il était possible de construire des maisons, comme à Sparte, uniquement avec une hache, et maintenant il y a aussi une scie et même une scie sauteuse, vous pouvez découper de belles plateaux. En ce sens, le progrès technologique est très important, mais jusqu'à présent pas très significatif. Nous comprenons certaines choses: qu'il existe une maladie monogénique simple dans laquelle un seul gène est brisé - il est clair que si vous le corrigez, vous aurez un embryon normal.
Et cela est déjà traité?
- Non, ce n'est pas guéri, vous ne pouvez pas manipuler des embryons humains - c'est tout simplement interdit par la loi.
Mais si je comprends bien, ça bouge. En Angleterre, ils ont autorisé - avec des embryons jusqu'à 11 jours …
- En Chine, ils ne demanderont même à personne. Vous ne pouvez pas ralentir la patinoire en plaçant des tortues dessous: vous vous sentez désolé pour les tortues, mais la patinoire sera vide. En ce sens, bien sûr, il bougera, mais l'humanité a besoin de le comprendre. C'est une chose vraiment sérieuse qui nécessite une réflexion.
Elle n'est pas la première. Lorsque le génie génétique venait à peine de commencer au milieu des années 70, lorsqu'il est devenu clair que les génomes pouvaient être manipulés (alors encore bactériens), il y avait déjà un problème sérieux: par exemple, ils avaient peur de fabriquer accidentellement de la superbactérie et que cela mangerait tout le monde. Il y a eu des conférences spéciales où des règles ont été élaborées pour ce que nous faisons et ce que nous ne faisons pas. Tout nouvel ensemble d'outils élargit les opportunités, augmente la responsabilité et doit être compris.
soulève des questions éthiques …
- Et si on parle de bioinformatique, en revenant à ce que vous avez demandé, alors il y a une histoire légèrement différente. Il y a deux aspects à cela. Il s'est avéré que nous pouvons répondre à un certain nombre de questions biologiques classiques simplement dans un ordinateur.
Je fais beaucoup de génomique des bactéries. Il y a beaucoup de bactéries avec lesquelles une expérience a été faite dans leur vie, à savoir, la séquence du génome a été déterminée. Nous en savons beaucoup sur eux: ce qu'ils mangent, ce qu'ils ne peuvent pas manger, comment ils respirent, ce qu'ils doivent ajouter à l'environnement, sans quoi ils ne peuvent survivre, mais ne peuvent pas le faire eux-mêmes, etc.
Dans quelle mesure le génome bactérien est-il plus simple que le génome humain?
- Ce n'est pas si critique. Nous partageons 30% des gènes avec E. coli. En termes de nombre de gènes, une bactérie typique est des milliers et une personne est de 25 000.
Savez-vous quel gène est responsable de quoi dans les bactéries?
- Pas entièrement, mais nous en savons beaucoup.
Bien plus qu'une personne?
- En pourcentage - bien sûr.
La deuxième chose qui est apparue (et cela, encore une fois, est liée au développement technologique en biologie expérimentale) et nécessite une compréhension en bioinformatique, c'est que nous pouvons regarder une cellule dans son ensemble. Une chose classique: un étudiant diplômé étudie une certaine protéine, il connaît les partenaires de cette protéine, il sait comment cette protéine interagit avec l'ADN, si elle interagit avec lui, il sait quand le gène de cette protéine est activé et désactivé. Il s'agit d'une thèse à part entière, plusieurs articles scientifiques sur une protéine. Et puis des méthodes apparaissent qui vous permettent de répondre aux mêmes questions pour toutes les protéines à la fois. Pour la première fois, nous avons une image intégrale du fonctionnement de la cellule; elle est maintenant très imparfaite.
Il y a une protéine qui ne vous est pas familière, mais vous pouvez la prédire en regardant son génome …
- Ce sont deux questions différentes. Nous sommes capables de prédire les fonctions des protéines sans faire aucune expérience avec elles. C'est une belle bioinformatique basée sur toutes sortes de considérations évolutives.
Sur la base de son profil génétique?
- La protéine est ce qui est codé dans un gène, il est donc préférable de parler d'un gène: en fonction de qui se trouve ce gène à côté, à qui ressemble cette protéine d'au moins un peu connue, comment elle est régulée lorsqu'elle est activée et s'éteint.
La même chose peut probablement être faite pour une personne?
- C'est plus difficile. Techniquement, vous pouvez.
Regardez le génome d'une personne au niveau embryonnaire et dites: un génie grandira ou Down grandira
- C'est une histoire sur le fait que la fonction d'une protéine est généralement inconnue, on ne savait rien du tout à ce sujet, et nous pouvons la prédire. Et ce dont vous parlez, c'est d'un ensemble de protéines bien connu, mais avec quelques variations - c'est une histoire légèrement différente.
L'homme est constitué de protéines connues
- En partie connu, en partie non. Il s'est avéré que nous avons beaucoup d'informations hétérogènes sur le fonctionnement de la cellule. Les informations sont très imparfaites, chaque petit fait peut facilement se révéler faux, mais dans l'ensemble, ils sont toujours corrects. Et à partir de celui-ci, on peut essayer de décrire la cellule dans son ensemble.
La biologie moléculaire a longtemps été réprimandée par les philosophes pour être une science réductionniste. Ici, vous regardez l'éléphant en plusieurs parties: quelqu'un étudie la jambe, quelqu'un - la queue, quelqu'un - le tronc, et aucune image complète n'est ajoutée. Maintenant, il commence à prendre forme pour la première fois. L'un des résultats paradoxaux de ceci est que nos connaissances et notre compréhension au sens absolu augmentent très rapidement. Les progrès de la biologie sont étonnants: nous en savons beaucoup plus que ce que nous savions il y a 10 ou 20 ans, pas même plusieurs fois, mais des ordres de grandeur davantage.
Mais le domaine de l'ignorance se développe encore plus vite. Autrement dit, notre connaissance relative est en fait, à mon avis, en diminution, car il devient clair qu'il existe de tels espaces ouverts, dont il ne nous est tout simplement pas venu à l'esprit qu'il y a dix ans. Et maintenant, nous voyons que c'est le cas, mais nous ne savons pas quoi en faire. C'est vraiment cool.
Il est clair qui sera Down: un chromosome supplémentaire. Mais qui sera et qui ne sera pas un génie, nous ne savons pas prédire, et remercions Dieu. Nous ne sommes même pas bons pour prédire la croissance.
Ces informations ne sont pas accumulées?
- Bien sûr.
Est-il possible, par exemple, de comparer le comportement d'une personne, son profil sur les réseaux sociaux avec son profil génétique?
«Je ne sais pas à ce sujet, mais les traits psychologiques sont partiellement déterminés par le génome, et ils peuvent être un peu prédits.
En partie par le génome, en partie par la société
- Société, certaines circonstances de la vie … En génétique, c'est une chose développée, on peut quantifier la contribution des facteurs génétiques à un trait particulier. Prenons-en un - moi. J'ai les mêmes génomes dans toutes les cellules, mais mes cellules sont différentes.
C'est-à-dire qu'à un moment donné, les génomes comprennent dans quelle cellule se développer?
- À un moment donné, la cellule se rend compte qu'elle doit devenir le précurseur de l'épithélium ou du système nerveux, ou du foie, ou autre chose. Après les premières divisions, toutes les cellules sont identiques, les gènes qu'elles contiennent fonctionnent de la même manière, puis elles commencent à fonctionner de différentes manières. L'essentiel n'est pas vraiment les gènes eux-mêmes: moi et les chimpanzés ont 50% des protéines identiques, et celles qui sont différentes diffèrent d'une lettre.
Autrement dit, la question est de savoir où se trouve le programme qui, à un moment donné, dit à la cellule qu'elle doit se développer en un humain ou un chimpanzé, et chez un humain - dans le cerveau ou le foie
- C'est au même endroit, dans les gènes, mais l'essentiel n'est pas les gènes eux-mêmes, mais comment ils s'allument et s'éteignent. Et c'est la chose la plus intéressante qui se passe actuellement en biologie.
Y a-t-il un programme qui s'allume et s'éteint?
- Sûr. Ceci est bien connu chez les mouches des fruits. La drosophile est simple, son embryon est aussi simple … Non, la drosophile est complexe, mais les premiers stades de son développement sont très bien décrits précisément quantitativement au niveau des modèles. Par exemple, vous pouvez prédire les résultats des mutations. Il y a des mutations lorsque les mouches des fruits font pousser une patte au lieu d'une antenne. Dans le même temps, on sait dans quel gène la mutation est cassée, et cela peut être modélisé - comment les cellules progénitrices font des erreurs.
Peut-il être corrigé avec les nouvelles technologies?
- C'est possible, mais seulement dans l'embryon. Quand une jambe ou une paire d'ailes supplémentaire a poussé, vous ne pouvez pas la réparer.
Qu'est-ce que cela peut apporter dans un sens pratique? Disons que tout le monde s'intéresse à la lutte contre le cancer … Avec cette incroyable technologie CRISPR, les Chinois semblent tenter de lutter contre le cancer du poumon. Si je comprends bien, dans cette technologie, une bactérie, lorsqu'elle voit un fragment d'ADN brisé, prend un morceau d'une bactérie saine et remplace la chaîne brisée par une chaîne saine
- Oui, juste une question intéressante, qu'est-ce qui arrive à une bactérie saine … Non, pas comme ça. Les systèmes CRISPR / Cas sont une immunité bactérienne, une chose légèrement différente. Lorsqu'un virus infecte une bactérie, s'il n'a pas le temps de la tuer, une guerre commence là, le virus change certains systèmes bactériens, brise le programme génétique bactérien et fait passer la bactérie à la production de nouveaux virus. En fait, tous les virus le font: bactériens, humains, etc. Il existe un système qui permet aux bactéries, si le virus n'a pas eu le temps de le tuer au tout début, de découper un morceau de l'ADN du virus et de l'utiliser comme échantillon lors de la prochaine attaque du même virus.
La bactérie s'inocule avec ce virus
- Dans un sens, oui. Et puis il s'est avéré qu'il y avait une protéine capable de couper un morceau et de l'insérer délibérément quelque part, et vous pouvez utiliser cette même enzyme à des fins de génie génétique.
Je ne comprends pas vraiment une telle thérapie contre le cancer: quand vous avez des milliards de cellules, comment allez-vous construire le bon système dans chacune d'elles? Je ne comprends pas comment procéder techniquement. Cela peut être fait pour traiter les défauts génétiques au stade embryonnaire, lorsqu'il y a une cellule.
Avec le cancer, l'histoire est un peu différente, il y a vraiment un progrès très significatif. Il est devenu clair que ce que nous avons pris pour la même maladie se situe en fait au niveau moléculaire - différentes maladies, et les objectifs thérapeutiques devraient également être différents. Le cancer était initialement classé simplement par lieu: il s'agissait du cancer du poumon, du cancer de l'estomac, du cancer de la peau. Puis l'histologie a commencé. Lorsqu'ils ont commencé à examiner la structure de la tumeur, les cellules dont elle se compose, les diagnostics du type de «cancer du poumon à petites cellules» ont commencé. Puis la biochimie a commencé, ils ont commencé à regarder certains marqueurs, cela s'est brisé encore plus.
Et maintenant, nous pouvons voir quelles mutations se sont réellement produites. Vous prenez un échantillon d'une tumeur cancéreuse et un échantillon du même tissu normal, et voyez en quoi ils diffèrent. Ils sont très différents, car avec le cancer, tout s'effondre, les erreurs commencent à s'accumuler très rapidement. Il y a des termes spéciaux - «conducteurs» et «passagers»: certaines de ces erreurs sont des passagers, elles sont arrivées par hasard, et certaines étaient des conducteurs, elles ont en fait conduit à une renaissance.
Il y a des choses tout à fait pratiques, car, par exemple, il est clair que certains cancers, considérés comme une seule maladie, doivent être traités de différentes manières. À l'inverse, si vous avez des cancers différents à l'extérieur, mais qu'ils ont la même dégradation moléculaire, vous pouvez essayer d'utiliser un médicament efficace contre l'un contre l'autre.
Est-ce une panne au niveau génétique, un gène est-il assommé?
- Soit assommé, soit, au contraire, a commencé à travailler trop intensément. Un signe typique de cancer est lorsque des gènes qui fonctionnent à des stades embryonnaires commencent à agir dans les tissus adultes. Ces cellules commencent à se diviser de manière incontrôlable. Un bon nombre de cancers sont en fait une renaissance, une dégradation dans le temps.
Je tiens à souligner tout de suite: je ne suis pas médecin, je le sais en tant que biologiste et personne qui lit de petites critiques. J'ai toujours très peur de décevoir les gens. Il y a toujours un équilibre entre la réussite scientifique et une question pratique - pour ceux qui iront se faire soigner demain. Ce sont des choses expérimentales. Il y a un seul exemple où cela a fonctionné. Mais il est clair que c'est dans ce sens que tout se passera.
- Si vous regardez l'application médicale, voyez-vous que le génie génétique, la thérapie génique est déjà en cours? Maintenant, pour autant que je sache, les maladies auto-immunes individuelles montrent qu'un gène est cassé.
- Il s'agit plutôt, au contraire, d'un défaut du système immunitaire, d'un système immunitaire assommé. Ils essaient de le traiter.
Immunodéficience au niveau du gène?
- Cela est dû aux spécificités du système immunitaire. Là, les cellules se divisent tout le temps, de nouveaux clones apparaissent tout le temps. Même si tout est défectueux, mais que vous avez fabriqué une petite quantité de cellules progénitrices réparées, elles peuvent remplacer tout le système immunitaire, le régénérer. Cela est dû précisément aux spécificités du fonctionnement du système immunitaire en général. En ce sens, elle est incroyablement plastique.
La bactérie a-t-elle créé une sorte de vaccination, d'immunité?
- Oui, mais c'est un peu différent. Encore une fois, en ce qui concerne l'immunodéficience, cela signifie qu'il n'y a aucune classe de cellules, car le gène qui est censé fonctionner lorsque ces cellules mûrissent est brisé. Si vous réparez ce gène à certains précurseurs, ils mûriront dans ces cellules, et ils donneront lieu à toute cette grande image immunitaire.
Il y a aussi, si je comprends bien, la biologie évolutive computationnelle. Pouvez-vous revenir en arrière et voir le gène de l'homme ancien?
- C'est presque le plus intéressant. La bioinformatique n'est pas une science au même sens que la microscopie électronique - c'est un ensemble de techniques. La partie scientifique de la bioinformatique est, d'une part, ce qui est associé à la biologie du développement, et d'autre part, c'est l'évolution moléculaire, et là, vous pouvez faire diverses choses merveilleuses.
Nous comprenons beaucoup mieux comment cela s'est passé. Nos différences avec la souris commencent dans les premiers stades de l'embryon, puis tout est fixé. Les mêmes gènes ont fonctionné dans des combinaisons légèrement différentes. Ce rêve de décrire la diversité des animaux avec une compréhension de leur origine remonte à Haeckel. Haeckel a beaucoup jonglé, ce pour quoi il est critiqué, mais l'idée elle-même est très correcte. Pour comprendre la différence entre une personne et une souris, il ne faut pas regarder une personne adulte et une souris adulte, mais des embryons aux premiers stades. Cela devient maintenant réel.
Deuxième chose: on comprend qui est lié à qui, simplement en comparant les génomes. C'est clair: moins il y a de différences, plus la relation est étroite. C'est une idée très simple, elle peut être algorithmisée. Nos idées sur l'évolution des êtres vivants ont beaucoup changé. Traditionnellement, les champignons ont toujours été étudiés au département des plantes inférieures, mais en fait, les champignons ne sont pas des plantes inférieures, mais nos plus proches parents. Les fleurs aux champignons nous sont cousines. Il en découle que la multicellularité est apparue de nombreuses fois indépendamment, et c'est déjà une question très fondamentale. Quand vous et moi étions à l'école, il y avait des bactéries, puis il y avait des protozoaires, puis les protozoaires ont commencé à se coller et se sont avérés multicellulaires, puis les multicellulaires ont été divisés en plantes et animaux. Il y avait des plantes inférieures, des champignons et des plantes supérieures - des roses et des renoncules. Mais en fait, non:il y avait de nombreux organismes unicellulaires différents, et dans ces différentes lignées d'organismes unicellulaires, la multicellularité est apparue plusieurs fois indépendamment.
L'homme comme forme la plus élevée de multicellularité?
- Je ne sais pas dans quel sens le plus élevé. Si vous regardez la variété des tissus, tous les mammifères sont au même prix. Si vous regardez la complexité du système nerveux, nous devons être comparés aux poulpes. Mais si quelqu'un est heureux d'être anthropocentrique, alors sur la santé, cela ne me dérange pas.
Notre compréhension des origines humaines a radicalement changé. Dans chacun de nous, 2% sont des Néandertaliens, et il y avait aussi des Denisoviens (Denisoviens), dont personne ne soupçonnait du tout. En fait, en Eurasie il y a 40 mille ans, il y avait trois branches indépendantes de l'humanité, elles se sont croisées dans toutes les combinaisons, et nous voyons les restes de ces croisements dans le génome.
Vous récupérez tous les restes de ce qui restait dans les parkings?
«C'est un vieil ADN et une analyse de l'ADN moderne de différentes personnes. Je pense que c'est très cool. Cela déforme grandement mon image du monde.
Mikhail, vous nous avez intrigués. 2% des Néandertaliens, mais il y a beaucoup de points communs avec les champignons, avec des fleurs … En effet, nous parlons ici des cubes à partir desquels la vie est organisée. Maintenant, si je comprends bien, vous combinez ces cubes dans un ordre différent, voyez quels signes se sont produits dans l'ontogénie et la phylogénie, comment l'embryon d'une personne s'est développé, comment la vie sur Terre s'est généralement développée
- Oui. Nous le faisons dans un ordinateur et les expérimentateurs le font dans des cellules.
Nous vivons une époque délicieuse! Espérons que ces expériences conduiront à la création de médicaments contre le cancer et le sida
- En fait, un remède contre le cancer a déjà été créé.
Je veux dire comprendre les mécanismes d'action
- Et les personnes diagnostiquées avec le SIDA vivent et vivent de médicaments modernes.
La question ne concerne pas les médicaments, mais comment les traiter au niveau du gène. C'est un autre souhait
Sergueï Medvedev
