Un groupe de scientifiques américains a découvert que le cancer du pancréas est capable de se reprogrammer et de modifier le métabolisme afin de se propager à d'autres tissus et organes et devenir résistant à la chimiothérapie. Dans le même temps, les chercheurs ont découvert son talon d'Achille: il a besoin de glucose pour métastaser. "Lenta.ru" parle des détails de l'étude, publiée dans la revue Nature.
Malgré des progrès significatifs dans le traitement du cancer, certains cancers restent extrêmement mortels. Par exemple, l'adénocarcinome canalaire du pancréas, qui occupe la deuxième place dans les pays développés pour le nombre de décès dus à des néoplasmes malins. Sa létalité s'explique par le fait que la tumeur primaire se compose de différentes populations de cellules qui diffèrent les unes des autres par des caractéristiques génétiques, épigénétiques et autres. Trouver les bons médicaments est très difficile: certaines cellules peuvent ne pas répondre au traitement.
De plus, des processus évolutifs ont lieu à l'intérieur d'une tumeur cancéreuse, et certaines sous-populations, résultant, par exemple, de mutations, gagnent un avantage sur d'autres. Néanmoins, il a été démontré que même les cellules cancéreuses différentes les unes des autres contiennent les mêmes mutations motrices qui favorisent la croissance des néoplasmes malins. En outre, la grande majorité (sinon la totalité) des mutations propres à chaque sous-population, comme il s'est avéré, sont des «auto-stoppeurs». Autrement dit, ils n'affectent en aucun cas la capacité des cellules à se reproduire, mais ils se propagent du fait qu'ils sont proches de la mutation pilote.
La question se pose: qu'est-ce qui conduit à l'émergence de tumeurs hétérogènes et à la formation de métastases pharmacorésistantes? Selon les chercheurs, il ne s'agit pas de mutations génétiques, mais de régulation épigénétique. En raison de l'attachement de diverses molécules à l'ADN, certains gènes sont désactivés, tandis que d'autres augmentent leur activité. Ces changements peuvent être transmis de la cellule mère à la fille, qui forme finalement une sous-population. Pour savoir comment cela se produit, les scientifiques ont étudié les modifications de l'épigénome (état épigénétique général des cellules) lors de la formation de sous-populations et de métastases d'adénocarcinome pancréatique.
Des échantillons de tissus ont été utilisés à partir de tumeurs primaires et secondaires de cinq patients. Nous avons pris différentes sous-populations, dont celle dont tous les autres sont descendus (c'est elle qui a causé le cancer, et ses descendants ont agi comme des «germes» pour les métastases). Puis une analyse immunohistochimique a été réalisée: à l'aide d'anticorps marqués, des protéines (histones) liées à l'ADN ont été détectées, auxquelles deux ou trois groupes méthyle (CH3) étaient attachés. La méthylation est l'une des méthodes de régulation épigénétique capable à la fois de supprimer et d'améliorer l'activité des gènes. L'effet dépend du type d'histone et de l'endroit où le CH3 est attaché. Les chercheurs se sont intéressés à la méthylation de l'histone H3 au site K9, dont il a été démontré qu'elle entraînait une inhibition du gène lié aux protéines.
Foie avec métastases d'un cancer du pancréas
Photo: Haymanj / Wikipédia
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Les chercheurs ont identifié le degré de changements épigénétiques dans toutes les histones H3, situées dans une région compacte de chromosomes - l'hétérochromatine. Ce sont des sections de chromosomes étroitement repliées où les gènes sont inactifs. Cependant, les scientifiques n'étaient pas intéressés par toute l'hétérochromatine, mais par ses régions individuelles (domaines) - LOCK et les gros blocs d'ADN hypométhylés. Les LOCK sont généralement caractérisés par des niveaux élevés de méthylation H3, tandis que les blocs hypométhylés dans les tumeurs cancéreuses sont faibles. Il s'est avéré que chez les patients chez lesquels la tumeur avait métastasé au foie et aux poumons, le niveau de méthylation des histones était faible. Chez les patients dont les métastases étaient limitées uniquement à la région abdominale, le nombre d'histones modifiées est resté élevé.
Cela suggère que des tumeurs secondaires se forment en raison du fait que des sous-populations individuelles de cellules malignes se reprogramment, activant ces gènes qui devraient être «silencieux». Des analyses complémentaires avec des lignées cellulaires extraites de métastases et de tumeurs primaires de huit patients ont confirmé que le développement d'un cancer est associé à une restructuration globale de l'épigénome.
Micrographie de l'adénocarcinome canalaire pancréatique
Image: KGH / Wikipédia
Des changements ont également été trouvés dans l'euchromatine, une région active et non compacte du génome. Certains des gènes trouvés ici sont activés en raison de l'enrichissement en groupes méthyle au site K36 en histones H3. D'autres, en revanche, ont été supprimés en raison d'une baisse de la méthylation de K36.
Les scientifiques ont analysé quels gènes étaient affectés par les changements épigénétiques pour savoir si la reprogrammation était vraiment liée à l'agressivité des tumeurs. Il a été établi que dans la région LOCK, lorsque le niveau de méthylation diminue, les gènes associés à l'activité de l'oxydoréductase sont activés. Cette enzyme est un antioxydant et détoxifie les espèces réactives de l'oxygène, ce qui rend les cellules résistantes au stress oxydatif. Les gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sont activés dans l'euchromatine et les tumeurs deviennent résistantes à la chimiothérapie.
Comment inhiber la croissance des tumeurs pancréatiques? Il a été constaté que les cellules métastatiques absorbent beaucoup de glucose, ce qui améliore la synthèse de diverses substances et affaiblit également la génération d'espèces réactives de l'oxygène qui aident à supprimer la croissance du cancer. De plus, la voie du pentose phosphate (un autre moyen d'oxydation du glucose) est associée à une régulation épigénétique qui favorise la croissance tumorale. Il peut s'agir d'une cible potentielle pour les médicaments qui préviennent les métastases de l'adénocarcinome du pancréas.
Alexandre Enikeev
