Entretien avec le biologiste Vadim Gladyshev sur les causes du vieillissement et les perspectives de prolonger la vie
Le laboratoire de biologie systémique du vieillissement a été ouvert au N. N. Université d'État de Belozersk de Moscou en 2017, financée par une subvention du gouvernement de la Fédération de Russie. Il est dirigé par un diplômé de l'Université d'État de Moscou, professeur à la Harvard School of Medicine Vadim Gladyshev. «Attic» lui a demandé pourquoi nous vieillissions, comment en faire et ce que font ses collègues en Russie et aux États-Unis.
Il existe de nombreux concepts de vieillissement. Examinons d'abord ce processus à un petit niveau cellulaire. Comment définiriez-vous une ancienne cellule?
- De mon point de vue, le vieillissement est l'accumulation de changements néfastes avec l'âge. Ce ne sont pas seulement des dommages moléculaires, les changements peuvent être différents: il peut y avoir une quantité excessive ou insuffisante de certains composants, ou un déséquilibre cellulaire, ou d'autres changements. Par exemple, dans la composition du complexe protéique, une protéine est plus que nécessaire et l'autre ne suffit pas. Ces changements s'accumulent avec l'âge. Cela s'applique à la fois à la cellule et à l'organisme, car la plupart des organismes unicellulaires vieillissent ainsi que les organismes multicellulaires, il n'y a pas beaucoup de différence. Mais dans un organisme multicellulaire, c'est plus difficile, car différents organes et différentes cellules à l'intérieur des organes y vieillissent et interagissent d'une manière ou d'une autre. Différents organes peuvent vieillir à des rythmes différents, différentes cellules peuvent vieillir à des rythmes différents, et elles s'affectent toutes.
Y a-t-il une sorte de frontière par laquelle vous pouvez distinguer une vieille cage d'une ancienne?
- Non, c'est un processus continu. Le vieillissement commence en fait par la fécondation. L'ovule a été fécondé, un nouvel organisme est apparu et a immédiatement commencé à vieillir. C'est juste qu'il y a une mortalité élevée parmi les embryons, donc les dommages ne sont pas encore visibles dans le contexte de tout le reste. Cela ne se manifeste en fait qu'après neuf ans, dans le cas des humains, lorsque la mortalité commence à augmenter avec l'âge.
Pouvez-vous identifier une des principales causes du vieillissement?
- C'est le problème. On ne sait pas comment faire une expérience qui refléterait la transition de l'ensemble du système vers l'ancien état, et non de certaines de ses parties. Habituellement, ils prennent une part, par exemple, un gène ou un organite, et les regardent, essayant de comprendre le vieillissement. Mais cela ne peut pas refléter pleinement l'image du vieillissement de tout l'organisme.
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Nous ne pouvons donc pas prendre un seul facteur et l'appeler la cause?
- Il n'y a pas de raison principale du vieillissement. Cela ne peut pas exister en principe. Imaginez la situation suivante: un facteur est devenu limitant. Le voici - la principale raison du vieillissement, à cause de cela, tout vieillit. On peut alors s'attendre à ce que la sélection naturelle s'affaiblisse pour tous les autres composants. Disons qu'il existe une autre protéine qui fonctionne très bien, qui ne se décompose pas et qui fonctionne toute la vie. Et une mutation est survenue en lui, il est devenu un peu pire à cause de cela. Mais peu importe, il ne sera pas éliminé par sélection, car une autre raison du vieillissement est toujours limitante. Puis une mutation est apparue dans un autre gène, dans un troisième … Tout va progressivement s'aggraver jusqu'à ce qu'il soit synchronisé avec le facteur qui était le facteur principal à nos débuts. En conséquence, encore une fois, de nombreux facteurs agiront ensemble sur le vieillissement, et il n'y en aura pas un principal. Mais la synchronisation ne sera pas parfaite,et cela se manifeste différemment dans différentes espèces. Les souris, en particulier celles de laboratoire, meurent souvent de certains types de cancer et les humains meurent de maladies cardiaques. Cela se produit parce que la synchronisation des processus d'extinction n'est pas absolue; il existe une prédisposition différente aux maladies liées à l'âge.
Dans quelle mesure le vieillissement des cellules et le vieillissement de l'organisme sont-ils clairement liés? Supposons que nous ayons un rat-taupe nu qui ne vieillit pratiquement pas. Dans le même temps, vous avez récemment écrit que certains mécanismes de vieillissement y ont été découverts. Cela signifie-t-il que les cellules individuelles sont sujettes au vieillissement, mais le rat-taupe lui-même ne l'est pas?
- Non, ce n'est pas tout à fait vrai. Je pense que la pelleteuse vieillit aussi. Il vit juste très longtemps. Et comme nos dégâts s'accumulent tous ensemble, il est difficile d'en trouver la cause profonde. Mais parfois, vous pouvez manipuler une sorte de protéine de référence qui affecte de nombreux autres processus. Disons que nous l'avons enlevé - tout a changé, le corps est devenu différent et maintenant il vieillit un peu différemment et peut vieillir plus longtemps. Il en est de même avec la pelle: elle vieillit plus longtemps, et elle vieillit si longtemps qu'il est très difficile de remarquer ce processus.
Mais les cellules vieillissantes individuelles de son corps s'accumulent-elles encore?
- Sûr. Par exemple, il a des neurones. Ils se forment au cours du développement embryonnaire. Ensuite, ils ne sont pas remplacés, ce sont des cellules non renouvelables. Parfois, quelque chose se produit en eux, par exemple, une mutation s'est produite ou une autre erreur - le neurone est mort et il ne peut en aucun cas être remplacé. Un certain temps s'est écoulé - un autre neurone meurt, un autre, un troisième. Il s'avère que le corps ne peut que vieillir. Cela s'applique à tout mammifère.
Vladimir Skulachev et ses co-auteurs ont avancé l'hypothèse que le rat-taupe est une souris néoténique (c'est-à-dire dont le développement est considérablement ralenti, par conséquent, les individus commencent à se reproduire dans l'enfance - note de l'auteur), et un homme est un singe néoténique. Par conséquent, un rat-taupe vieillit plus lentement qu'une souris, et nous - plus lentement que les singes. Avons-nous nos propres mécanismes qui nous permettent de vieillir plus lentement?
- C'est une question intéressante. Nous avons un projet sur ce sujet dans le laboratoire de Moscou. Nous essayons juste de découvrir au niveau des processus évolutifs quelques traits communs entre l'homme et le rat-taupe par rapport à leurs plus proches parents, qui ne sont pas néoténiques. À la volée, les gènes responsables de ces processus ne sont pas trouvés, mais nous cherchons toujours.
Y a-t-il une chance que nous puissions emprunter un mécanisme de longévité au creuseur?
- Oui, c'est l'une des idées principales de mon laboratoire. Nous voulons étudier les organismes à vie longue, y compris le rat-taupe, et utiliser d'une manière ou d'une autre les mécanismes qui sont apparus en eux au cours de l'évolution. Mais pour les gens, ce n'est pas une question de demain, bien sûr, car il faut d'abord vérifier les souris.
Schéma de la durée de vie comparative de divers animaux. [A] Durée de vie maximale, prise par rapport à la masse d'un adulte; [B] Exemples d'espèces à longue durée de vie; [C] Localisation comparative de certaines espèces de mammifères par rapport à leur durée de vie moyenne. Illustration tirée d'un article de Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Signatures moléculaires de la longévité: perspectives d'études comparatives inter-espèces / Séminaires en biologie cellulaire et du développement.
Selon vous, laquelle des stratégies de prolongation de la vie a le plus de chances dans un proche avenir?
- Une tendance est aux interventions simples comme la restriction calorique, elles sont déjà là, elles peuvent être testées. Attirer les mécanismes des organismes à longue durée de vie est une deuxième tendance à plus long terme, avec le potentiel de changements plus drastiques dans la durée de vie. Les interventions simples conventionnelles chez la souris prolongent la vie de 20 à 30% maximum. Si elles sont transférées à une personne - et très probablement [de telles interventions] ne fonctionneront pas aussi bien pour elle - il s'agit d'une augmentation de [l'espérance de vie] de 10 ou 20 ans, idéalement. Et il y a une troisième option - c'est complètement nouveau, un seul article sur ce sujet a été publié, il y a encore peu de données ici - c'est le rajeunissement in vivo, à l'intérieur du corps, lorsque les soi-disant «facteurs Yamanaka» peuvent être exprimés. Ce sont quatre facteurs de transcription qui permettent à une cellule de passer d'un état adulte à un état embryonnaire. Ce travail est sorti il y a un an. Là, les scientifiques ont exprimé ces quatre gènes chez la souris, certaines des cellules sont passées dans un état plus jeune et la souris a commencé à vivre plus longtemps. Mais le problème est le suivant: lorsque nous rajeunissons la cellule, nous augmentons considérablement le risque de cancer. Par conséquent, dans ce travail, ils ont un peu triché, ou quelque chose du genre: ils ont fait une expérience sur une lignée de souris éphémères, qui n'ont pas eu le temps de développer un cancer. Mais en principe, c'est une très bonne idée. Vous pouvez simultanément rajeunir et combattre le cancer, combinez ces stratégies. Cette zone a un grand potentiel. J'ai entendu plusieurs laboratoires dire que des recherches sont actuellement en cours sur ce sujet.nous augmentons considérablement la probabilité de cancer. Par conséquent, dans ce travail, ils ont un peu triché, ou quelque chose du genre: ils ont fait une expérience sur une lignée de souris éphémères, qui n'ont pas eu le temps de développer un cancer. Mais en principe, c'est une très bonne idée. Vous pouvez simultanément rajeunir et combattre le cancer, combinez ces stratégies. Cette zone a un grand potentiel. J'ai entendu plusieurs laboratoires dire que des recherches sont actuellement en cours sur ce sujet.nous augmentons considérablement la probabilité de cancer. Par conséquent, dans ce travail, ils ont un peu triché, ou quelque chose du genre: ils ont fait une expérience sur une lignée de souris éphémères, qui n'ont pas eu le temps de développer un cancer. Mais en principe, c'est une très bonne idée. Vous pouvez simultanément rajeunir et combattre le cancer, combinez ces stratégies. Cette zone a un grand potentiel. J'ai entendu plusieurs laboratoires dire que des recherches sont actuellement en cours sur ce sujet.
«Mais dans ce cas, nous avons peut-être un problème à savoir que nous apprenons plus lentement à combattre le cancer qu'à reprogrammer les cellules
- Pourquoi, dans le cas du cancer, il y a également eu de très grands progrès ces dernières années. Les cancers sont maintenant séquencés, les principaux facteurs ont été trouvés pour chaque type de cancer et des inhibiteurs sont sélectionnés pour ces facteurs. Auparavant, le traitement était simple: chimiothérapie ou radio - et bonjour, c'est la même chose pour tout le monde. Et maintenant, ils prennent le cancer, séquencé et savent déjà quel inhibiteur prendre, qui agit sur le gène même qui confond. C'est un niveau complètement différent.
Auteur: Polina Loseva
