COVID-19 est un bébé virus. Il se compose de seulement 29 protéines. Malgré cela, le coronavirus a déjà tué 80000 personnes et mis le monde entier sur une blague. De plus, très peu de faiblesses peuvent être exploitées. Atlantic écrit sur ce que les scientifiques ont déjà appris sur le virus et comment ils prévoient de lutter contre la nouvelle maladie.
Vingt-neuf. C'est la quantité maximale de protéines dans l'arsenal du nouveau coronavirus pour attaquer les cellules humaines. Autrement dit, 29 protéines contre des dizaines de milliers de protéines qui composent un corps humain beaucoup plus complexe et finement organisé. 29 protéines qui ont capturé suffisamment de cellules dans suffisamment d'organismes pour tuer plus de 80 000 personnes et mettre le monde en attente.
S'il devient possible d'arrêter le COVID-19 (à l'aide d'un vaccin, d'un traitement, d'un médicament), cela se fera en bloquant ces protéines afin qu'elles ne puissent pas capturer, supprimer et contourner le mécanisme cellulaire humain. Le coronavirus, avec ses pitoyables 29 protéines, peut sembler une petite chose primitive, mais c'est ce qui rend si difficile le combat. Il a très peu de faiblesses à exploiter. Par comparaison, les bactéries peuvent contenir des centaines de protéines.
Les scientifiques s'efforcent de trouver des vulnérabilités pour le coronavirus SRAS-CoV-2, qui provoque la maladie COVID-19, car il a été découvert comme ayant causé de mystérieux cas de pneumonie à Wuhan, en Chine, en janvier. En trois petits mois, des laboratoires du monde entier ont pu cibler des protéines individuelles, calculant et dessinant certaines de leurs structures atome par atome à une vitesse record. D'autres chercheurs examinent les bibliothèques moléculaires et le sang des personnes récupérées, à la recherche de substances capables de se lier fermement et de supprimer ces protéines virales. Plus de 100 médicaments approuvés et expérimentaux sont actuellement testés pour leur utilisation contre le COVID-19. À la mi-mars, le premier volontaire a reçu une injection d'un vaccin expérimental de la société Moderna.
Et certains chercheurs testent comment ces 29 protéines interagissent avec différentes parties de la cellule humaine. Le but de la recherche est de trouver des médicaments qui attaquent l'hôte, mais pas le virus. Cela semble être loin de lutter contre un virus, mais de telles recherches vous permettent de suivre le cycle de réplication du virus. Contrairement aux bactéries, les virus ne peuvent pas se copier. «Le virus utilise les mécanismes du transporteur», explique le microbiologiste Adolfo García-Sastre de l’école de médecine Icahn du Mount Sinai Medical Center. Ils incitent les cellules de l'hôte à copier leurs génomes viraux et à fabriquer leurs protéines virales.
Une idée est d'arrêter ce genre de travail commencé à la demande du virus sans interférer avec le fonctionnement normal de la cellule. Ici, il n'est guère possible de faire une analogie avec un antibiotique pour lutter contre le SRAS-CoV-2, qui tue les cellules bactériennes étrangères sans discernement. «Je pense que c'est plus une thérapie contre le cancer», m'a dit Kevan Shokat, pharmacologue à l'Université de Californie à San Francisco. En d'autres termes, nous pouvons parler de la destruction sélective des cellules humaines qui sont devenues sauvages. Cela permet de traiter des objectifs supplémentaires, mais cela pose également un problème. Il est beaucoup plus facile pour un médicament de faire la différence entre une personne et une bactérie qu'entre une personne et une personne ayant subi une attaque virale.
Ainsi, les médicaments antiviraux deviennent rarement le «remède miracle» que les antibiotiques sont pour combattre les bactéries. Le médicament Tamiflu, par exemple, peut réduire la durée du SRAS d'un jour ou deux, mais il ne peut guérir complètement la maladie. Les médicaments contre le VIH et l'hépatite C doivent être mélangés avec deux ou trois autres médicaments car le virus peut rapidement muter et devenir résistant. La bonne nouvelle à propos du SRAS-CoV-2 est qu'il ne mute pas très rapidement selon les normes virales. Au cours de la maladie, vous pouvez choisir d'autres cibles de traitement.
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Empêcher le virus d'entrer dans la cellule
Commençons par l'endroit où le virus apparaît. Le virus est piégé dans la cellule hôte. Le SRAS-CoV-2 est couvert de pointes de protéines de type sucette. Les extrémités de ces épines peuvent se lier au récepteur ACE2, présent dans certaines cellules humaines. C'est à cause de ces protéines de pointe que les coronavirus du groupe comprenant le SRAS-CoV-2, le MERS-CoV (coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient) et le SRAS (virus du SRAS) ont obtenu leur nom - après tout, ils créent une sorte de couronne. Les trois coronavirus sont si similaires en raison de leurs protéines de pointe que les scientifiques utilisent une stratégie de traitement du MERS et du SRAS pour lutter contre le SRAS-CoV-2. Les essais cliniques du vaccin de Moderna ont pu démarrer si rapidement car ils s'appuient sur des recherches antérieures sur la protéine MERS.
La protéine de pointe est également au centre de la thérapie par anticorps. De tels traitements peuvent être développés plus rapidement qu'une nouvelle pilule, car dans ce cas, la force du système immunitaire humain est impliquée. Le système immunitaire force un composé protéique appelé anticorps à neutraliser des protéines étrangères telles que celles véhiculées par un virus. Certains hôpitaux américains tentent de transfuser des patients avec du plasma riche en anticorps de ceux qui ont contracté avec succès le COVID-19. De nos jours, des équipes de recherche et des sociétés de biotechnologie testent également le plasma des personnes récupérées pour déterminer les anticorps qui peuvent être produits en grandes quantités dans les usines. La protéine de pointe est une cible parfaitement logique pour les anticorps, car il y en a beaucoup en dehors du virus. Encore une fois, les similitudes entre le SRAS-CoV-2 et le SRAS sont ici bénéfiques.«C'est tellement similaire au SRAS que nous avons pris une longueur d'avance et pris une longueur d'avance», déclare Amy Jenkins, gestionnaire de programme de la Defense Advanced Research Projects Agency, qui finance quatre équipes différentes travaillant sur des thérapies par anticorps. pour le traitement du COVID-19.
Mais le virus SARS-CoV-2 ne suffit pas pour attacher sa protéine de pointe au récepteur pour pénétrer à l'intérieur de la cellule. En fait, la colonne vertébrale est passive jusqu'à ce qu'elle se divise en deux. Le virus utilise une autre enzyme humaine, disons la furine ou TMPRSS2 (un nom dissonant), qui active par inadvertance la protéine de pointe. Certains médicaments expérimentaux sont conçus pour empêcher ces enzymes de faire involontairement le travail du virus. L'un des mécanismes possibles du battage médiatique de l'hydroxychloroquine, un médicament antipaludique, dont Trump est obsédé, est précisément de supprimer l'activité des épines.
Lorsque la protéine de pointe est activée, le SRAS-CoV-2 fusionne avec la membrane de la cellule hôte. Il injecte son génome et pénètre à l'intérieur.
Interférer avec la reproduction du virus
Pour une cellule humaine, le génome nu du SRAS-CoV-2 semble être un type spécifique d'ARN, une molécule qui donne généralement des instructions pour fabriquer de nouvelles protéines. Par conséquent, la cellule humaine, étant comme un soldat qui a reçu un nouvel ordre, commence docilement à produire de nouvelles protéines virales et de nouveaux virus apparaissent.
La réplication est un processus complexe que les médicaments antiviraux peuvent affecter. «De très nombreuses protéines sont impliquées … et de nombreuses cibles potentielles émergent», déclare la virologue Melanie Ott, qui travaille à Gladstone Research et à l'Université de Californie à San Francisco. Par exemple, le médicament antiviral expérimental Remdesivir, qui subit des essais cliniques pour son aptitude au traitement du COVID-19, affecte une protéine virale qui copie l'ARN, puis le processus de copie du génome est perturbé. D'autres protéines de protéase virales sont nécessaires pour libérer des protéines virales qui sont liées en un long brin afin qu'elles puissent se détacher et aider le virus à se répliquer. Et certaines protéines aident à modifier la paroi interne de la cellule humaine,créant des bulles là-bas qui se transforment en petites usines de virus. "Le mécanisme de réplication repose sur l'enveloppe, puis commence soudainement à produire des tonnes d'ARN viral, le faisant encore et encore", m'a dit Matthew Frieman, virologue à la faculté de médecine de l'Université du Maryland.
En plus des protéines qui aident le virus à se répliquer et des protéines de pointe qui composent la capsule externe du coronavirus, SARS-CoV-2 possède un ensemble de «protéines accessoires» très mystérieuses qui sont uniques et uniques à ce virus. Si nous comprenons à quoi servent ces protéines accessoires, les scientifiques peuvent découvrir d'autres façons dont le SRAS-CoV-2 interagit avec la cellule humaine, a déclaré Freeman. Il est possible que les protéines accessoires aident le virus à contourner d'une manière ou d'une autre la défense antivirale naturelle de la cellule humaine. Dans ce cas, il s'agit d'une autre cible potentielle pour le médicament. "Si vous interrompez ce processus", a déclaré Freeman, "vous pouvez aider la cellule à supprimer le virus."
Pour que le système immunitaire n'échoue pas
Très probablement, les médicaments antiviraux sont les plus efficaces aux premiers stades de l'infection, lorsque le virus a infecté quelques cellules et fait peu de copies de lui-même. «Si les médicaments antiviraux sont administrés trop tard, le risque est que le composant immunitaire soit déjà rompu à ce moment-là», dit Ott. Dans le cas spécifique du COVID-19, les patients qui tombent gravement malades et subissent de manière incurable la soi-disant tempête de cytokines, lorsque la maladie déclenche une réponse immunitaire violente et incontrôlée. Ce n'est pas naturel, mais une tempête de cytokines peut affecter davantage les poumons, parfois très gravement, car elle provoque une accumulation de liquide dans les tissus. Stephen Gottschalk, immunologiste à l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude, en parle. Donc,Une autre façon de lutter contre le COVID-19 consiste à cibler la réponse immunitaire et non le virus lui-même.
Une tempête de cytokines ne se produit pas seulement pendant le COVID-19 et d'autres maladies infectieuses. Cela est possible chez les patients atteints de maladies héréditaires, avec des maladies auto-immunes, chez ceux qui ont subi une transplantation de moelle osseuse. Les médicaments qui calment le système immunitaire de ces patients sont actuellement réorientés pour lutter contre le COVID-19 par le biais d'essais cliniques. Le rhumatologue Randy Cron de l'Université de l'Alabama prévoit de mener de petits essais sur l'immunosuppresseur Anakinra, qui est actuellement utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. D'autres médicaments disponibles dans le commerce tels que le tocilizumab et le ruxolitinib, qui ont été développés pour le traitement de l'arthrite et de la moelle osseuse, sont également en cours de réutilisation. Combattre une infection virale en supprimant le système immunitaire est assez problématique,car le patient doit être débarrassé du virus en même temps.
De plus, dit Crohn, les statistiques de la maladie COVID-19 indiquent que la tempête de cytokines au cours de cette maladie est unique, même comparée à d'autres infections respiratoires telles que la grippe. «Cela commence très rapidement dans les poumons», explique Krohn. Mais en même temps, cela affecte moins les autres organes. Les biomarqueurs d'une telle tempête de cytokines ne sont pas aussi «terriblement» élevés que d'habitude, bien que les poumons soient sévèrement affectés. Après tout, le COVID-19 et le virus qui cause cette maladie sont inconnus de la science.
La recherche initiale pour créer des médicaments pour le COVID-19 est axée sur la réutilisation des médicaments existants, car de cette façon, un patient dans un lit d'hôpital peut obtenir quelque chose plus rapidement. Les médecins connaissent déjà leurs effets secondaires et les entreprises savent comment les produire. Mais il est peu probable que ces médicaments réutilisés soient une panacée pour le COVID-19, à moins que les chercheurs n'aient une chance incroyable. Cependant, ces médicaments peuvent aider un patient atteint d'une forme bénigne de la maladie, l'empêchant de se développer en une forme sévère. Cela libérera un ventilateur. «Avec le temps, nous connaîtrons sûrement un grand succès, mais pour l'instant nous avons besoin de quelque chose pour commencer», déclare Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
