Ce mois-ci, Denis Rebrikov s'est rendu dans l'ancien manoir de Moscou, qui abrite aujourd'hui l'Institut de philosophie de l'Académie des sciences de Russie, pour rencontrer des critiques et parsemer les i.
Rebrikov était un généticien réputé mais peu connu à l'Université nationale russe de recherche médicale de Pirogov lorsqu'un article est paru dans Nature en juin sur son plan controversé visant à modifier l'ADN d'un embryon humain à l'aide de la puissante technologie d'édition CRISPR. (courtes répétitions polyyndromiques, régulièrement disposées en groupes), puis le transplanter dans l'utérus, de sorte qu'un enfant sort de cet embryon. Par la suite, Rebrikov a attiré l'attention du monde entier et ses actions ont été condamnées en Russie et dans d'autres pays, qualifiant le scientifique d'auto-promoteur téméraire.
Au début de la réunion, à laquelle ont participé des spécialistes de la bioéthique, des généticiens et des médecins, Rebrikov s'est plaint que le public voulait discuter des mérites de l'expérience qu'il proposait avant d'avoir l'occasion d'en parler en détail. «Les gens discutent de mes pensées et de mes intentions comme si je n'étais pas là», a déclaré le scientifique. «En Russie, nous avons un dicton:" Je n’ai pas lu Pasternak, mais j’ai ma propre opinion sur lui ", a-t-il ajouté, faisant référence à l’auteur du docteur Jivago. "C'est mon cas."
L'indignation de Rebrikov provient d'attitudes négatives envers le scientifique chinois He Jiankui, qui a stupéfié le monde en novembre dernier lorsque la nouvelle a été annoncée qu'il avait secrètement édité un embryon humain avec CRISPR dans le but de le stabiliser. au VIH, puis transplanté dans l'utérus d'une femme, résultant en des filles jumelles. Il a été soumis à un examen rigoureux des forces de l'ordre, mais les filles ne courent aucun danger immédiat qui l'emporte sur le préjudice potentiel du montage.
En raison de sa performance amateur, il a perdu son emploi à l'université, il a été expulsé de l'entreprise de biotechnologie qu'il a créée et les autorités enquêtent actuellement sur son cas. L'expérience a également suscité de nouveaux appels à un moratoire sur toute nouvelle modification de la lignée germinale, c'est-à-dire sur la modification de l'ADN qui pourrait être transmise aux générations futures. C'est ce qu'Il a fait, et c'est ce que Rebrikov veut faire avec son édition du génome. Deux commissions de haut niveau ont été créées avec des représentants de plusieurs pays (mais pas de Russie), et elles ont commencé à étudier le côté éthique de ce travail, ainsi que les questions de sa réglementation.
Mais contrairement à Lui, Rebrikov parle ouvertement de ses intentions. Il souhaite qu'un examen éthique et réglementaire sérieux soit effectué. Il entend utiliser cette méthode pour traiter la surdité héréditaire, invoquant une nécessité médicale qui semble plus impérieuse que les besoins théoriques qu'il a retenus. Selon Rebrikov, il dispose d'un plan scientifique détaillé pour évaluer les risques de changement d'embryons à l'aide de CRISPR, et ce n'est qu'après une telle évaluation qu'il tentera de les transférer. Et s'il n'a aucune expérience dans le domaine de la médecine de la reproduction, alors Rebrikov est le généticien en chef de la plus grande clinique d'État de fécondation in vitro (FIV) du pays.
Les critiques de Rebrikov ont avancé de nombreux arguments sur ses motivations, affirmant qu'il avait besoin de renommée et de notoriété, de subventions pour l'institut, de la reconnaissance que les scientifiques russes effectuent les recherches les plus avancées, ainsi que de l'assouplissement du contrôle réglementaire strict qui existe dans le pays à bien des égards. Ce scientifique trapu de 43 ans, qui dans le passé a remporté des titres de champion en sambo, comme on appelle les arts martiaux russes, qui combinent judo et lutte, évite habilement ces accusations et attaques. Il les appelle spéculation et en réponse, il rit brièvement ou hausse les épaules de stupéfaction. Rebrikov souligne sa conviction que la modification de l'ADN de la lignée germinale apporte un grand espoir aux gens. «Quand je vois une nouvelle technologie émerger, je veux savoir comment elle fonctionne et comment je peux l'améliorer. Je fais des recherches à une telle vitessequi est fourni par des facteurs biologiques naturels », - dit le scientifique.
Certains chercheurs russes réputés qui connaissent bien Rebrikov soutiennent ouvertement ses efforts. Le biologiste moléculaire Sergei Lukyanov, directeur de l'Université de médecine de Pirogov, qui était le directeur scientifique de Rebrikov lorsqu'il a écrit sa thèse, et collabore souvent avec lui, reconnaît qu'il est encore prématuré de modifier l'embryon. Mais il soutient l'approche pas à pas de Rebrikov: «Rebrikov est l'un de ceux qui essaient de corriger toute imperfection de l'univers, qui, de son point de vue, peut être corrigée. Pour lui, c'est l'occasion de donner le bonheur aux parents d'avoir des enfants en bonne santé."
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Rebrikov réagit calmement aux critiques acerbes. «Les gens sont généralement très conservateurs, et ce n'est pas grave», dit-il. Et il a un degré élevé de tolérance au risque lorsqu'il y a une victoire importante en jeu. «À l'école de sport, on nous a appris à gagner sans penser à l'ampleur du problème», explique le scientifique.
Il soupçonne que lui sont opposés ces nombreux scientifiques religieux. «C'est étrange pour moi quand les gens croient en Dieu et font des expériences ADN», dit-il, notant qu'ils ont «des cafards dans la tête». C'est une phrase russe qui signifie qu'une personne est confuse ou se trompe.
Mais les critiques, même s'étant familiarisés avec les détails de ses plans lors de la réunion, estiment que ce sont des cafards dans sa tête. «L’utilisation clinique de l’édition génomique, c’est comme sortir quelque chose de rien, c’est quelque chose d’imaginaire», a déclaré Sergei Kutsev, qui dirige le Centre de recherche en génétique médicale de Moscou et est le conseiller principal du ministère de la Santé en génétique lors de la réunion. Kutsev a exprimé des doutes sur le fait que Rebrikov ait fait la bonne chose en ciblant les mutations de la surdité. Il a fait valoir que le risque de causer des dommages par l'édition de la lignée germinale avec CRISPR était trop grand. «Comme tout autre médecin, je suis absolument sûr que cette technologie n'est pas prête», a déclaré Kutsev.
Rebrikov reconnaît le consensus scientifique qui trace une ligne rouge vif, interdisant l'édition de l'ADN embryonnaire, car la nouvelle technologie CRISPR n'est pas à l'abri des erreurs. Mais malgré le mécontentement de nombreux collègues, il est presque sur la ligne très rouge des deux pieds. Et il appelle la Russie et le monde dans son ensemble à répondre à la question clé: comment pouvons-nous exactement franchir cette ligne de manière responsable?
Cowboy ou scientifique prudent?
Pour la première fois, Rebrikov a évoqué l'édition d'embryons en octobre 2018 lors d'une conférence à Kazan consacrée aux technologies «post-génomiques». C'était presque un mois avant que le monde ne connaisse le travail de He. «J'ai été complètement surpris par la fluidité avec laquelle il a parlé de ce sujet dans une salle bondée de 500 personnes», a déclaré Yegor Prokopchuk, un spécialiste de la génomique qui travaille à Moscou au centre de recherche en biotechnologie de l'Académie des sciences de Russie. Bien que les recherches de Rebrikov ne violent pas les normes et les règles russes, Prokopchuk pense toujours qu'elles sont à la limite de ce que la science rigoureuse et le ministère de la Santé permettent.
En travaillant avec des embryons non viables prélevés dans sa clinique de FIV, qui fait partie du Centre scientifique d'obstétrique, de gynécologie et de périnatologie de Kulakov, Rebrikov et ses collègues ont utilisé CRISPR pour créer une suppression de la région du gène CCR5 située à la surface des globules blancs. Les personnes qui héritent naturellement du gène CCR5 des deux parents ont un degré élevé de résistance au VIH et ne souffrent pas beaucoup d'un manque de protéines. C'est le même gène qu'Il a essayé de détruire chez les filles jumelles. Mais l'expérience de Rebrikov (une douzaine d'articles ont été publiés à ce jour sur l'édition d'embryons humains, principalement par des chercheurs chinois) était un test de routine de l'efficacité de CRISPR. Il n'a pas parlé au public de la transplantation d'embryons modifiés. «Tout le monde s'intéressait aux détails techniques et personne ne posait de questions sur l'éthique»,- dit Prokopchuk.
Cependant, en février, Rebrikov a déclaré à Prokopchuk et à ses étudiants en médecine que ses ambitions étaient plus sérieuses. Rebrikov et ses collègues avaient déjà écrit dans le Bulletin de l'Université de médecine d'État russe un article sur ses recherches sur le CCR5, à cause duquel Prokopchuk l'avait invité au club étudiant pour discuter de son travail et de ses expériences. «Rebrikov a insisté sur le fait qu'il voulait créer des enfants avec le CCR5 révisé et que cela les protégerait de l'infection par le VIH des mères», dit Prokopchuk, qui s'est prononcé et s'oppose toujours à de tels plans.
Selon Rebrikov, dès le début, il ne s'est pas intéressé à la prévention d'une maladie en particulier. Il veut prouver qu'il est sûr d'aider les gens en éditant des gamètes (cellules sexuelles). Rebrikov pense qu'une telle technique trouvera une large application à l'avenir. Il veut prouver ses hypothèses en trouvant des personnes atteintes de maladies rares justifiant le risque. Par exemple, il espère trouver des femmes séropositives qui souhaitent avoir des enfants mais qui sont immunisées contre les médicaments antirétroviraux disponibles dans le commerce, qui réduisent considérablement le risque de transmission mère-enfant. L'utilisation de la FIV pour créer des homozygotes embryonnaires pour le mutant CCR5 pourrait théoriquement aider à empêcher la mère d'infecter le bébé.
Les premières expériences de Rebrikov sur des embryons utilisant la technologie CRISPR visaient à mieux évaluer les risques et les problèmes. Idéalement, lorsque CRISPR est appliqué immédiatement après la fécondation de l'œuf, l'édition requise aura lieu au niveau du zygote unicellulaire. Par conséquent, lorsque le processus de division commence, toutes les cellules seront corrigées. Mais si CRISPR est appliqué au stade à deux cellules ou plus tard, certaines des cellules de l'enfant né auront les changements nécessaires, et d'autres non. Un tel enfant mosaïque ne sera pas protégé du VIH. Mais sur huit embryons édités à l'aide de CRISPR, l'équipe de Rebrikov a trouvé des signes de mosaïcisme dans seulement trois embryons au stade blastula, lorsque l'embryon n'a que cinq jours et contient environ 250 cellules. Cependant, les scientifiques n'ont pas analysé la possibilité tout aussi dangereuse que l'édition conduise à la création d'aléatoires,mutations hors cible. En théorie, de telles mutations pourraient causer le cancer ou d'autres problèmes de santé. Les travaux de Rebrikov n'ont pas suscité beaucoup d'intérêt, car des chercheurs chinois ont publié une étude similaire deux ans plus tôt et le Bulletin de l'Université de médecine d'État russe n'est pas largement connu.
Et ce n'est que lorsqu'un article sur le travail de Rebrikov a été publié dans le magazine Nature, écrivant qu'il espérait injecter un embryon édité dans l'utérus dans les six prochains mois, son plan a attiré l'attention de tous. Des scientifiques étrangers de premier plan et des experts en bioéthique ont condamné les intentions de Rebrikov, les qualifiant d '"irresponsables", "alarmantes" et de "pente glissante". Ils ont fait valoir que ce «cow-boy» avait des «données faibles» et qu'il essayait simplement d'attirer l'attention. Rebrikov rejette les accusations selon lesquelles il tente de faire connaître ses plans et souligne qu'il n'a pas sollicité l'attention des médias. «Si quelqu'un m'appelle et me demande si je vais répondre à ses questions, je dirai:« D'accord, pourquoi pas », dit le scientifique, notant qu'il a presque complètement cessé de répondre aux demandes des médias.
Mais cette attention a conduit à une réunion en juillet, initiée par Prokopchuk et organisée par Kutsev. «Il m'a semblé étrange que la communauté scientifique russe n'ait pas du tout réagi à cela», déclare Prokopchuk. À sa grande surprise, parmi les 10 participants figurait l'endocrinologue pour enfants Maria Vorontsova. Beaucoup l'appellent la fille du président russe Vladimir Poutine, bien qu'aucun membre de la famille ne le confirme. (Poutine déclare que sa vie privée est tenue secrète, mais admet qu'il a des filles et des petits-enfants.) La présence de Vorontsova a conduit à un article de Bloomberg le 29 septembre intitulé «L'avenir des enfants génétiquement modifiés entre les mains de Poutine». L'agence a noté que la réunion était "secrète" et, plutôt sans fondement, a déclaré que Vorontsova pourrait influencer la position de Poutine sur l'édition d'embryons.qui, à son tour, déterminera l'avenir de cette direction. «La rencontre n'était pas secrète», a déclaré Igor Korobko, un généticien du ministère de la Santé, qui était présent. «Nous avons également des règles et des lois. Ce n’est pas une décision présidentielle. »
Plan détaillé
Rebrikov n'a pas pu trouver une femme infectée par le VIH qui ne répond pas aux médicaments antirétroviraux et qui souhaite devenir enceinte. Par conséquent, il est récemment passé à une autre direction et a commencé à rechercher des paires homozygotes malentendantes avec la mutation 35delG dans le gène GJB2, qui code une protéine de canaux intercellulaires qui aident à déplacer des produits chimiques comme le potassium entre les cellules, y compris dans l'oreille interne. La mutation 35delG, dans laquelle un seul squelette d'ADN anormal endommage la protéine codée par le gène, est l'une des causes génétiques les plus courantes de perte auditive. Rebrikov veut utiliser CRISPR pour remplacer le morceau anormal d'ADN par le bon.
Le scientifique a déclaré au magazine Science qu'il avait l'intention d'effectuer un grand nombre de contrôles de sécurité avant de recevoir l'autorisation d'insérer l'embryon édité. Premièrement, il souhaite séquencer l'ensemble des génomes des deux parents afin d'obtenir des données d'entrée pour l'analyse des mutations hors cible (collatérales) dans leurs embryons modifiés. Ensuite, Rebrikov veut stimuler les ovaires de la femme, obtenir environ 20 ovules, les féconder avec le sperme de son partenaire et enfin corriger la mutation avec CRISPR. Il fera pousser des embryons pendant cinq jours. À ce moment-là, ils auront environ 250 cellules, et ils seront au stade blastula. Ensuite, il prendra 10 de ces blastules et séquencera à plusieurs reprises leurs génomes afin d'identifier les mutations qui diffèrent des génomes des parents.
Si le nombre de nouvelles mutations se situe dans la fourchette habituellement trouvée dans les embryons non édités (environ 100 par embryon), alors il passera à l'étape suivante avec le reste des embryons édités. Ce sera le test de pré-implantation, qui est généralement effectué en FIV. Dans cette analyse, cinq à sept cellules sont prélevées sur l'embryon à un stade précoce de développement et leurs génomes sont analysés. Rebrikov testera les cellules pour de nombreux types de défauts génétiques, ainsi que pour le mosaïcisme. Mais il peut y avoir d'autres cellules dans la blastula qui ont des gènes GJB2 non modifiés ou des changements non ciblés. «Nous aurons toujours certaines limites technologiques», déclare Rebrikov.
Avec l'aide d'une clinique moscovite pour malentendants, Rebrikov a trouvé cet été cinq couples homozygotes sourds porteurs de la mutation 35delG, dans lesquels les enfants seront certainement sourds. Avec celui qu'il a déjà rencontré - bien que le mari et la femme n'aient pas encore décidé s'ils participeront à son expérience.
Certains praticiens et spécialistes de la perte auditive estiment que ces couples ne devraient pas accepter les risques associés à l'édition de leurs fœtus. Premièrement, bon nombre de ces personnes atteintes de la mutation 35delG n'ont qu'une légère perte auditive. Ils soulignent également qu'il existe une alternative éprouvée, un implant cochléaire, qui est un dispositif électronique qui stimule les nerfs auditifs. Il peut restaurer partiellement l'audition et a un effet spécial lorsque les jeunes enfants subissent une intervention chirurgicale. Les personnes atteintes de la mutation 35delG «se débrouillent très bien avec les implants cochléaires», déclare l'oto-rhino-laryngologiste Richard Smith, chercheur à l'Université de l'Iowa. Smith et d'autres remettent en question la décision de Rebrikov de se concentrer sur la surdité.parce que certaines personnes malentendantes ne se considèrent pas handicapées. Smith dit qu'il choisirait quelque chose de «moins mortel».
David Corey, neuroscientifique à la Harvard School of Medicine de Boston qui étudie les bases moléculaires de la perte auditive, note que certaines sociétés de biotechnologie tentent de développer des traitements pour aider à corriger les mutations chez les bébés après la naissance. «Si j'étais parent, j'attendrais une thérapie génique qui ne fonctionne que sur les cellules endommagées», dit-il.
Rebrikov rétorque que la décision doit être prise par des parents potentiels correctement informés des risques. «Comment évaluent-ils la qualité de vie de leurs enfants?», Demande-t-il. «Bien sûr, entendre n'est pas une question de vie ou de mort, mais les parents peuvent dire:« Eh bien, nous voulons vraiment que notre enfant entende. »
Le spécialiste de la bioéthique Pavel Tishchenko, qui travaille à l'Institut de philosophie de l'Académie des sciences de Russie et qui a organisé une réunion avec Rebrikov ce mois-ci, s'est fermement opposé à l'idée lors de cette réunion. «Le consentement parental seul ne suffit pas pour de nombreuses raisons», a-t-il déclaré. - Que direz-vous à vos parents? Toute la vérité ou seulement une partie? Sauraient-ils, a demandé Tishchenko Rebrikov, ce que le comité d'experts de l'Organisation mondiale de la santé avait qualifié de prématuré de modifier la lignée germinale? Et qu'a dit le groupe d'éminents scientifiques qui ont écrit l'article pour Nature? (Rebrikov dit que ses documents d'information seront accessibles au public.)
Tishchenko a demandé si la société russe était prête pour l'édition germinale. Il craint que les régulateurs gouvernementaux ne soumettent pas la proposition de Rebrikov à un examen rigoureux et critique. Lors de la réunion, il a déclaré que le ministère de la Santé avait un comité d'éthique compétent, mais qu'il avait beaucoup moins confiance dans les structures réglementaires à d'autres niveaux en Russie. «Nous avons de nombreux comités d'éthique qui diront oui à toute innovation», a déclaré Tishchenko.
Et il y a aussi la question la plus importante, a-t-il dit. Qui devrait être tenu responsable si l'enfant souffre d'un résultat malheureux? Rebrikov estime que si les autorités de régulation donnent le feu vert à l'expérience, mais que quelque chose ne va pas, le scientifique devrait être dégagé de toute responsabilité. Cependant, Tishchenko s'est souvenu de l'histoire d'un homme qui avait lancé une lance lors d'un événement sportif dans la Grèce antique et tué un spectateur. "Qui est responsable? Celui qui a lancé la lance ou l'organisateur de la compétition? »A-t-il demandé. "Cette question reste sans réponse à ce jour."
Il faudra beaucoup de temps pour résoudre des problèmes aussi importants. Mais l'expérience proposée par Rebrikov nous permettra-t-elle de découvrir au moins à quel point il est sûr d'éditer l'ADN germinal? La rédaction de Sines s'est entretenue avec plusieurs scientifiques expérimentés dans le séquençage de l'ADN, les interrogeant sur le plan de Rebrikov pour rechercher des conséquences aléatoires dans les blastules. Chacun a dit que son équipe risquait de manquer de nombreuses mutations induites par CRISPR.
Remarquer un tel montage involontaire est "très difficile", déclare Fyodor Urnov, directeur de recherche à l'Institute for Innovative Genomics de l'Université de Californie à Berkeley, qui s'oppose à l'édition du fœtus humain, même à des fins scientifiques. Même avec l'équipement de séquençage le plus avancé, que Rebrikov dit qu'il utilisera, les dernières bioinformatiques seront nécessaires pour détecter des mutations rares dans 250 cellules blastula. Urnov, d'origine russe, affirme que si Rebrikov pouvait développer l'algorithme de calcul optimisé nécessaire pour comparer les génomes fœtaux avec les génomes parentaux et pour détecter les mutations, ce serait "une réalisation impressionnante".
Urnov note que d'autres équipes de recherche qui ont édité des embryons humains avec CRISPR ont identifié un niveau dangereux de mutations hors cible. Si Rebrikov trouve un moyen convaincant d'identifier de telles mutations et découvre qu'elles sont peu nombreuses, Urnov changera-t-il son point de vue sur l'édition de la lignée germinale? «Oui», dit-il. "Parce que maintenant mon niveau de confiance est nul."
Commencer une conversation
La veille de la réunion à l'Institut de philosophie, le ministère russe de la Santé a rompu ce que beaucoup croyaient être un curieux silence sur l'édition de la lignée germinale. "L'octroi de permis d'édition du génome humain dans la pratique clinique serait prématuré et irresponsable aujourd'hui", a déclaré le ministère dans un communiqué aux médias. Il note en outre que cela est conforme à l'avis du comité d'experts de l'OMS sur l'édition du génome humain. Korobko, qui dirige le Département de la science, du développement de l'innovation et de la gestion des risques biomédicaux pour la santé du ministère, a déclaré que cette annonce faisait suite à un autre article de presse sur les projets de Rebrikov paru dans le journal russe influent Kommersant.
Selon Korobko, d'un point de vue juridique, les travaux de Rebrikov ne devraient pas enfreindre les règles réglementaires en vigueur pour la fécondation in vitro, selon lesquelles la création d'embryons à des fins de recherche est illégale. Mais maintenant "ce n'est pas interdit". Auparavant, Rebrikov a mené ses recherches sur les embryons de FIV jetés, et ses travaux futurs ne seront pas strictement de la recherche fondamentale, mais plutôt devenir un essai clinique, dont le but est d'aider les couples à avoir des enfants en bonne santé. Cependant, Korobko doute que le comité d'éthique ministériel approuve les essais cliniques pour l'édition de l'ADN germinal. «La recommandation de l'OMS signifie beaucoup pour la Fédération de Russie», a-t-il déclaré.
Le RAS ne s'est pas encore prononcé publiquement sur l'édition de l'embryon humain, bien que de nombreuses académies des sciences du monde entier qualifient cette édition de prématurée. L'une des raisons de ce silence est peut-être que de nombreux scientifiques russes n'ont pas pris les déclarations de Rebrikov au sérieux. «Quand j'ai entendu parler de cette proposition pour la première fois, j'ai pensé que c'était une mauvaise blague, car dans notre pays, la recherche est trop réglementée», a déclaré le psychiatre Raul Gainetdinov, qui dirige l'Institut de biomédecine translationnelle de l'Université d'État de Saint-Pétersbourg. - Nous trébuchons constamment. Nous ne pouvons rien faire passer par le ministère de la Santé. Gainetdinov ajoute qu'il existe très peu de laboratoires en Russie qui éditent des embryons, même sur des modèles animaux.
La spécialiste de la bioéthique Elena Grebenshchikova, qui travaille à l'Institut d'information scientifique pour les sciences sociales, a déclaré aux participants à la réunion de Moscou qu'elle était heureuse de voir comment Rebrikov avait porté ces questions sur la scène publique. «Il n'y a aucun lien entre les scientifiques et la société», a-t-elle déclaré. «Son ouverture sur ce sujet est en fait un gros plus, qui lui permet de décharger la responsabilité d'un simple scientifique ou institut, et d'en faire une responsabilité collective avec l'implication de toute la société.
Rebrikov est fatigué des médias excités, dont certains dénaturent complètement son travail et ses projets au public. Répondant à la question de savoir quand il sera prêt à demander l'autorisation de transférer l'embryon édité, le scientifique ne nomme aucun délai: "C'est une question très étrange, car nous ne faisons pas d'enfants, nous suivons simplement la voie scientifique."
Jon Cohen
