Le chromosome faible d'esprit du Dr Down
One Flew Over the Cuckoo's Nest était le titre du roman de l'écrivain américain Ken Kesey. Un merveilleux film a été réalisé à partir de ce travail. Il semble que c'est à ce moment-là que de nombreuses personnes ont entendu parler du syndrome de Down pour la première fois, même si aujourd'hui très peu de gens savent ce que c'est vraiment.
Ce syndrome a été décrit pour la première fois par le médecin anglais Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). En 1866, dans Observations sur une classification ethnique des idiots, il décrit les caractéristiques morphologiques des personnes handicapées mentales. Un tel enfant est extérieurement différent des autres enfants: il a une forme d'œil oblique, une petite tête, un visage plat, une morsure irrégulière, des bras et des jambes courts. Il a une mauvaise coordination des mouvements et un mauvais tonus musculaire.
En plus d'une liste détaillée des caractéristiques externes, le Dr Down a également noté que les enfants ont fréquemment des anomalies cardiaques et endocriniennes et que les enfants handicapés sont apprenants. Down a souligné l'importance de la gymnastique articulatoire pour le développement de leur discours, ainsi que la propension des enfants à imiter, ce qui peut contribuer à leur apprentissage. Langdon Down a correctement établi que ce syndrome est congénital, mais l'a associé à tort à la tuberculose parentale. En 1887, Down publie une monographie plus complète «Maladies mentales des enfants et des adolescents» («Sur certaines des affections mentales de l'enfance et de la jeunesse»). Plus tard, le syndrome de retard mental a été nommé d'après le Dr Down.
Langdon Down croyait à tort que le handicap mental de l'enfant était lié à la tuberculose parentale. Aujourd'hui, on sait que le risque d'avoir un bébé atteint du syndrome de Down dépend de l'âge de la mère. Au fil des ans, le nombre d'erreurs génétiques augmente et le risque d'avoir un enfant malade augmente. Pour les femmes de moins de 25 ans, la probabilité d'avoir un enfant malade est de 1/1400, jusqu'à 30 - 1/1000, à 35 ans le risque augmente à 1/350, à 42 ans - jusqu'à 1/60 et à 49 ans - jusqu'à 1 / 12. Curieusement, l'âge de la grand-mère maternelle est également important. Plus la grand-mère était âgée lorsqu'elle a donné naissance à sa fille, plus la probabilité qu'elle donne naissance à son petit-fils ou sa petite-fille trisomique est élevée
Langdon Down a également cité un exemple étonnant d'un de ses patients qui, avec un visage mongoloïde et d'autres troubles squelettiques caractéristiques, avait néanmoins une mémoire étonnante, a lu au médecin d'énormes passages de l'œuvre fondamentale du célèbre historien britannique Edward Gibbon (1737-1794) "Le déclin et la chute de l'Empire romain." Aujourd'hui, on notera avec cet exemple que, contrairement à la maladie d'Alzheimer, la pathologie de la trisomie 21 ne concerne pas le gyrus de l'hippocampe, ou l'hippocampe, situé profondément dans les lobes temporaux du cerveau et qui est la structure principale du système limbique. Les dommages à l'hippocampe chez les humains altèrent la mémoire des événements proches du moment des dommages, la mémorisation, le traitement de nouvelles informations et la différence des signaux spatiaux.
Troisième roue
Pendant près d'un siècle après la description du syndrome, les scientifiques ne pouvaient toujours pas compter le nombre de chromosomes humains. Finalement, cela a été fait, et les médecins traitant du problème des duvet, à leur grande surprise, ont constaté que la pathologie du cerveau et du squelette facial était causée par la soi-disant trisomie, ou la présence de trois chromosomes de la 21e paire. La cause de la maladie est une violation du processus de divergence chromosomique lors de la formation des gamètes (ovules et spermatozoïdes), à la suite de laquelle l'enfant reçoit de la mère (dans 90% des cas) ou du père (dans 10% des cas) un 21e chromosome supplémentaire.
Plus tard, il s'est avéré que le syndrome de Down peut également survenir en présence d'un nombre normal de chromosomes de la 21e paire, c'est-à-dire deux. Mais en même temps, une duplication, ou un doublement, d'une section de l'un des chromosomes se produit, à la suite de laquelle un fragment anamal d'un chromosome avec un nombre indéfini de gènes inconnus apparaît. Ce n'est qu'après l'achèvement des travaux sur le décodage du génome humain qu'il a commencé à s'éclaircir progressivement.
L'enzyme est suggestive
La principale avancée dans la compréhension de la nature génétique de la maladie a été associée à la découverte d'une protéine inconnue. Il avait des propriétés enzymatiques prononcées, découvertes lors de l'étude du fond génétique pour le développement des cellules du système immunitaire (lymphocytes T) après leur activation à l'aide de divers antigènes. Les lymphocytes T comprennent, en particulier, les «auxiliaires» qui aident à déclencher la réponse immunitaire.
Dans les lymphocytes activés, la concentration du soi-disant facteur nucléaire NFAT augmente, qui passe du cytoplasme au noyau cellulaire et «active» les gènes de défense immunitaire. L'un de ces gènes est un morceau d'ADN qui code un canal protéique à travers lequel les ions calcium passent dans le cytoplasme. Une augmentation de la concentration de calcium dans les lymphocytes T activés déclenche leur développement et leur division, donc le processus immunitaire lui-même.
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Le syndrome de Down est associé à des anomalies génétiques dans la 21e paire de chromosomes. L'enzyme DYRK récemment étudiée, dont le gène est situé à proximité immédiate de la «zone critique du syndrome de Down», joue un rôle important à cet égard. Art par: Lawrence Berkeley National Laboratory
La méthode d'interférence ARN, qui implique «l'interférence» de petites molécules d'ARN, qui, à l'aide d'enzymes spécifiques, détruisent les longues molécules d'ARN messagers qui transportent des «commandes» génétiques du noyau au cytoplasme, a permis de «désactiver» certains gènes et d'étudier l'ensemble du processus en détail.
C'est alors qu'une protéine inconnue a été découverte - les enzymes kinases à double fonction, et elle a été appelée «double kinase spécifique» (DYRK). D'une part, il «éteint» l'activité de la calcineurine, maintenant ainsi le facteur nucléaire NFAT dans le cytoplasme, et d'autre part, il supprime le facteur nucléaire NFAT lui-même, empêchant son activation par d'autres enzymes.
Le déchiffrement de ce phénomène étonnant a attiré l'attention des scientifiques. Charles A. Hoeffer, M. D. du Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, et Leurs collègues, dans une étude publiée dans The Journal of Neuroscience en 2007, ont noté que le gène DYRK est situé sur le chromosome 21 à proximité immédiate de la zone critique du syndrome de Down. C'est après la découverte de DYRK qu'il est devenu clair pourquoi, en plus des troubles mentaux et des anomalies squelettiques, des troubles immunitaires sont également observés dans le syndrome de Down.
Les chercheurs ont construit un modèle murin du syndrome de Down en désactivant les gènes NFAT et calcineurine. «La désactivation» de ces régulateurs cellulaires les plus importants a conduit à la naissance de souris avec des changements caractéristiques non seulement dans l'organisme dans son ensemble, mais également au niveau de leur intelligence. Les scientifiques ont testé la capacité des souris à naviguer dans les labyrinthes et à trouver des îlots de sécurité dans la piscine.
Les chercheurs ont découvert une kinase à double spécificité et la calcineurine, qui est particulièrement importante pour le développement normal des cellules nerveuses dans le cortex du lobe frontal, ont prouvé leur valeur dans des expériences sur des souris. Cette découverte confirme également le caractère commun du développement embryonnaire des systèmes nerveux et immunitaire du fœtus en développement.
Trois chromosomes de la 21e paire. Illustration: Institut national de recherche sur le génome humain
Thomas E. Sussan, Annan Yang de l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins et leurs collègues ont également travaillé avec un modèle murin du syndrome de Down pour comprendre les mécanismes de croissance du cancer. En janvier 2008, les résultats de leurs recherches ont été publiés dans la revue Nature. Nous parlons du gène dit protecteur Ars, qui nous protège normalement de la polypose adénomateuse du gros intestin, dans laquelle des polypes glandulaires se développent dans la membrane muqueuse du gros intestin. La mutation du gène Ars "supprime" la protection, ouvrant ainsi la voie à la régénération de ces cellules et au développement de tumeurs.
Il n'y avait pas de limite à la surprise des scientifiques lorsqu'ils ont découvert que chez les hybrides de souris atteintes du syndrome de Down et de souris avec le gène mutant Ars, prédisposées à la polypose, les tumeurs intestinales étaient nettement moins observées - de 44% - que lors du croisement de souris saines et de souris avec le gène mutant. Ars.
Les souris Down portaient trois copies de leur chromosome 16, qui contient 50% des homologues de la 21e paire de gènes humains. Les souris atteintes du syndrome de Down étaient particulièrement intéressantes, dans le génome de 16 paires dont il n'y a que 33 homologues humains. Le gène Ets avait la plus grande activité parmi ces «33 héros», dont l'effet antitumoral dépendait du nombre de ses copies. Son abréviation signifie «les premiers stades de la transformation [cancéreuse]». Normalement, le gène est également un facteur de restriction de la croissance tumorale, mais après une mutation, le gène, au contraire, commence à stimuler la croissance tumorale et est depuis longtemps connu comme le gène de "promotion" du cancer. Il a été découvert dans les cellules de tumeurs mammaires chez la souris, puis chez l'homme.
Comme c'est souvent le cas, de nouvelles découvertes n'ont pas clarifié le tableau de l'apparition du syndrome de Down, mais l'ont seulement confondu encore plus. Les scientifiques doivent encore comprendre comment exactement le syndrome, qui se manifeste sous la forme de troubles cognitifs, squelettiques et immunitaires, a été soudainement lié à la croissance du cancer. Aujourd'hui, on sait que le cancer se développe principalement dans le contexte d'une déficience immunitaire qui augmente avec l'âge, c'est pourquoi cette maladie est également appelée maladie de la vieillesse. À l'âge de 16 ans, notre thymus, ou glande du thymus, peut répondre à au moins cent millions d'antigènes. À 60 ans, il ne répond qu'à deux millions. Mais comment cela est-il lié à la mort des neurones, qui, comme vous le savez, ne se divisent pas du tout (seules quelques cellules souches se divisent), ce qui conduit à un handicap mental.
Jusqu'à présent, c'est un mystère de notre biologie, qui attire d'autant plus les esprits curieux que sa solution peut clarifier au moins quatre problèmes - immunitaire, cancer, formation du squelette et viabilité des cellules nerveuses. Nous ne pouvons qu'attendre que de nouvelles recherches dans ce sens conduisent à la création d'une thérapie moléculaire pour les enfants atteints du syndrome de Down dans les premières années de leur vie, lorsque le cerveau est le plus capable de changer.
Igor Lalayants, le 15.09.2008